دانشور پزشکی

دانشور پزشکی

تأثیر تروگزروتین توأم با ورزش تناوبی شدید بر آسیب قلبی و بیان ژن‌های آنتی اکسیدانی در سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین در موشهای بزرگ آزمایشگاهی نر

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان
ابوالقاسم تقوی هلق 1
حسین عابدنطنزی 1
رضا بدل زاده 2
فرشاد غزالیان 1
1 گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی٬ واحد علوم و تحقیقات٬ دانشگاه آزاد اسلامی٬ تهران٬ ایران
2 گروه فیزیولوژی٬ دانشکده پزشکی و مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی و تحقیقات کاربردی دارویی٬ دانشگاه علوم پزشکی تبریز٬ تبریز٬ ایران
10.22070/daneshmed.2021.13863.1039
چکیده
مقدمه و هدف: امروزه سرطان­ها به‌عنوان عامل مهم بیماری، باعث بیش از ۱۲ درصد از مرگ‌و‌میرها در جهان می­باشد. دوکسوروبیسین (­DOX)، داروی مؤثر در درمان انواع سرطان است که کاربرد آن به دلیل سمیت قلبی ناشی از دوز تجمعی به میزان زیادی محدود شده است. تروگزروتین (TRX) از فلاونوئیدروتین مشتق می­شود و خواص فارماکولوژیکی دارد. هدف از تحقیق حاضر بررسی تأثیر توأم تروگزروتین و تمرین HIIT در کاهش سمیت قلبی ناشی از DOX و بیان ژن­های آنتی­اکسیدانی در سلولهای قلبی رت­ها است.
مواد و روش ها: رت­های ویستار نر بصورت تصادفی در پنج گروه (۱۰n=) تقسیم شدند: ۱) Control، ۲) DOX، ۳) HIIT+DOX، ۴) ­TRX+DOX، ۵)­ ­HIIT+TRX+DOX. پس از آخرین تمرین HIIT، رتهای تمرین کرده و گروه کنترل مربوطه تحت تزریق داخل صفاقی DOX قرار­گرفتند. میزان تغییرات LDH و CKMB،با روش اسپکتوفوتومتری و تست الایزا و میزان بیان ژن­های آنتی­اکسیدانی با روش Real-Time PCR انداز­ه‎گیری شد.
نتایج: تزریق DOX میزان CKMB و LDH سرم را در رت­ها با سطح معنی­داری به ترتیب (۰۵/۰>P) و (۰۱/۰>P) افزایش داد. تمرین HIIT و مصرف تروگزروتین، هر کدام به تنهایی، میزان CKMBو LDH سرم را کاهش داد (۰۵/۰>P) و تأثیر توأم آنها بیشتر از هر­کدام به­تنهایی بود (۰۱/۰>P). تزریق DOX میزان بیان ژن­های­ آنتی­اکسیدانی Nrf2 و Foxo1 را کاهش داد (۰۱/۰>P). تمرین HIIT و مصرف تروگزروتین، هر کدام به تنهایی، میزان بیان ژن Foxo1 را افزایش داد (۰۵/۰>P) و تأثیر توأم آنها بیشتر از هر­کدام به­تنهایی بود (۰۱/۰>P). تمرین HIIT و مصرف تروگزروتین، هر کدام به تنهایی، میزان بیان ژن Nrf2 را بطور غیرمعنی­دار افزایش داد ولی تأثیر توأم آنها، افزایش معنی­دار بود (۰۱/۰>P).
نتیجه‌گیری: تأثیر توأم تمرین HIIT و تروگزروتین برای پیشگیری از سمیت قلبی ناشی از DOX و افزایش بیان ژن­های آنتی­اکسیدانی در سلول­های قلبی رت­ها مؤثرتر از کاربرد هریک از این راه‌کار­ها به­تنهایی می­باشد.
کلیدواژه‌ها
دوکسوروبیسین
تمرین تناوبی شدید
تروگزروتین
سمیت قلبی
ژن‌های آنتی‌اکسیدانی
  1. Tauan Nunes Maia, Gustavo Bento Ribeiro de Araujo, José Antônio Caldas Teixeira, Edmundo de Drummond, Alves Junior, Kátia Pedreira Dias. Cardiotoxicity of Doxorubicin Treatment and Physical Activity: A Systematic Review. Int J Cardiovascular Sciences 2017; 30(1):70-80. DOI: 10.5935/2359-4802.20170004
  2. Li M, Xiongzh G. Ion channels as targets for cancer therapy. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2011; 3(2):156-166. PMCID: PMC3134009
  3. Dolinsky VW, Rogan KJ, Sung MM, Zordoky BN, Haykowsky MJ, Young ME, et al. Both aerobic exercise and resveratrol supplementation attenuate doxorubicin-induced cardiac injury in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013;305:E243-253. DOI: org/10.1152/ajpendo.00044.2013
  4. Ahmet I, Sawa Y, Iwata K, Matsuda H. Gene transfection of hepatocyte growth factor attenuates cardiac remodeling in the canine heart: A novel gene therapy for cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg2002;124(5):957-63. DOI: org/10.1067/mtc.2002.126655
  5. Koleini N and Kardami E. Autophagy and mitophagy in the context of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Oncotarget 2017;8 (28):46663-46680. DOI: 10.18632%2Foncotarget.16944
  6. Singal P, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N. Adriamycin-induced heart failure: mechanisms and modulation.  Mol Cell Biochem 2000;207(1-2):77-86. DOI: 10.1023/a:1007094214460
  7. Parra V, Eisner V, Chiong M, Criollo A, Moraga F, Garcia A, et al. Changes in mitochondrial dynamics during ceramide- induced cardiomyocyte early apoptosis. Cardiovasc Res 2008;77:387-397. DOI: 10.1093/cvr/cvm029
  8. Wu S, Zhou F, Zhang Z, Xing D. Mitochondrial oxidative stress causes mitochondrial fragmentation via differential modulation of mitochondrial fission–fusion proteins. FEBS j 2011;278(6):941-54. DOI: 10.1111%2Fj.1742-4658.2011.08010.x
  9. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97(11):2869–79. doi:10.1002/cncr.11407. DOI: 10.1002/cncr.11407
  10. Elwia S, Elnoury H, Muhammad M. Forskolin Effect on FOXO1 Expression and Relatonship of FOXO1 Actvaton to Oxidatve Stress: From Molecular to Therapeutc Strategy. Biomarkers J ISSN 2018;4(2:11):2472-1646. DOI: 10.21767/2472-1646.100049
  11. Narasimhan M, Rajasekaran N. Exercise, Nrf2 and Antioxidant Signaling in Cardiac Aging. Front Physiol 2016; 7:241. doi: 10.3389/fphys.2016.00241
  12. Kavazis AN, Smuder AJ, Powers SK. Effects of short-term endurance exercise training on acute doxorubicin-induced FoxO transcription in cardiac and skeletal muscle. Journal of Applied Physiology 2014;117(3):223–30.   doi: 10.1152/japplphysiol.00210.2014
  13. Starnes J. W. and R. P Taylor. Exercise-induced cardioprotection: endogenous mechanisms. Med Medicine & Science in Sports & Exercise 2007;39(9): 1537-1543. DOI: 10.1249/mss.0b013e3180d099d4 
  14. Kavazis A, McClung J, Hood D and Powers S. Exercise induces a cardiac mitochondrial phenotype that resists apoptotic stimuli. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2008;294(2): H928-935. DOI: 10.1152/ajpheart.01231.2007
  15. Ascensao A, Ferreira PJ Oliveira and Magalhaes J. Effects of endurance training and acute Doxorubicin treatment on rat heart mitochondrial alterations induced by in vitro anoxia-reoxygenation.Cardiovascular Toxicology 2006;6(3-4):159-172. DOI: 10.1385/ct:6:3:159
  16. Lehman JJ, Barger PM, Kovacs A, Saffitz JE, Medeiros DM, Kelly DP. Peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivator-1 promotes cardiac mitochondrial biogenesis. Journal of Clinical Investigation 2000; Oct;106(7):847-56. DOI: 10.1172/JCI10268
  17. Guiraud T, Nigam A, Gremeaux V, Meyer P, Juneau M, Bosquet L. High-intensity interval training in cardiac rehabilitation. Sports Medicine 2012; 42(7):587-605.  DOI: 10.2165/11631910-000000000-00000
  18. Jarrett CL, D’Lugos AC, Mahmood TN, Gonzales RJ, Hale TM, Carroll CC, et al(2016). Effect of high intensity exercise preconditioning and training on antioxidant enzymes in cardiomyocytes during doxorubicin treatment.FASEB Journal2016;30(1_supplement):lb601. DOI: 10.1096/fasebj.30.1_supplement.lb601
  19. Ebrahimi Kh, Choobineh S, Badalzadeh R, Soori R. Protective Effect of Aerobic High-Intensity Interval Training Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity in Rats. Journal of Knowledge & Health 2018;13(1). DOI: 10.22100/jkh.v13i3.2040. (Persian)
  20. Zhou S, Starkov A, Froberg MK, Leino RL and Wallace KB. Cumulative and Irreversible Cardiac Mitochondrial Dysfunction Induced by Doxorubicin. Cancer Research 2001;61(2):771–777. DOI:  Published January 2001
  21. whiteside H, Nagabandi A, Jyothidasan A, Brown K, Thormton J. Acute anthracycline induced cardiotoxicity: A rare and reversible cause of acute systolic heart failure. Journals of the American College of Cardiology 2018;71(11):A2356. DOI:10.1016/50735-1097(18)32897-3.
  22. Shirinbayan V and Roshan VD. Pretreatment effect of running exercise on HSP70 and DOXinduced cardiotoxicity. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2012;13:5849-5855.  DOI: 10.7314/apjcp.2012.13.11.5849
  23. Ebrahimi KH, Choobineh S, Soori R and Badalzadeh R. Cardioprotective Effect of High-Intensity Aerobic Interval Training against Adriamycin-Induced Cardiac Toxicity in Rats. Journal of Clinical Research in Paramedical Science 2019;8(1):e83850. Published online 2019 March 17. DOI: 10.5812/jcrps.83850.
  24. Geetha R, Yogalakshmi B, Sreeja S, Bhavani K, Anuradha CV. Troxerutin suppresses lipid abnormalities in the heart of high-fat-high-fructose diet-fed mice. Molecular and Cellular Biochemistry 2014;387(1-2):123-34. DOI: https://doi.org/10.1007/s11010-013-1877-2
  25. Subastri A, Ramamurthy CH, Suyavaran A, Mareeswaran R, Lokeswara Rao P, Harikrishna M, et al. Spectroscopic and molecular docking studies on the interaction of troxerutin with DNA. International Journal of Biological Macromolecules 2015;78:122-9.  DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2015.03.036
  26. Gohel MS, Davies AH. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence. Current Vascular Pharmacology 2009;7(3):303-308. DOI: 10.2174/157016109788340758
  27. Haram PM, Kemi OJ, Lee SJ, Bendheim M, Al-Share QY, Waldum HL, et al. Aerobic interval training vs. continuous moderate exercise in the metabolic syndrome of rats artificially selected for low aerobic capacity. Cardiovascular Research 2009;81(4):723-32. DOI: 10.1093/cvr/cvn332
  28. Babri S, Amani M, Mohaddes G, Alihemmati A, Ebrahimi H. Protective effects of troxerutin on β-amyloid (1-42)-induced impairments of spatial learning and memory in rats. Neuropathy 2012;44(5):387-93. doi: 10.22038/IJBMS.2018.28170.6901
  29. Hoydal MA, Wisloff U, Kemi OJ, Ellingsen O. Running speed and maximal oxygen uptake in rats and mice: Practical implications for exercise training. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007;14(6):753–60. DOI: 10.1097/HJR.0b013e3281eacef1
  30. Ascensão A, Magalhães J, Soares JM, Ferreira R, Neuparth MJ, Marques F, Duarte JA. Moderate endurance training prevents doxorubicin-induced in vivo mitochondriopathy and reduces the development of cardiac apoptosis. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2005;289(2):722-731. DOI: 10.1152/ajpheart.01249.2004 
  31. . Kemp M, Donovan J, Higham H, Hooper J. Biochemical markers of myocardial injury. British Journal of Anaesthesia 2004;93(1):63-73. DOI.org/10.1093/bja/aeh148
  32. Badalzadeh R, Azimi A, Alihemmati A, Yousefi B. Chronic type-I diabetes could not impede the anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of combined postconditioning with ischemia and cyclosporine A in myocardial reperfusion injury. Journal of Physiology and Biochemistry 2017;73:111–120. DOI: 10.1007/s13105-016-0530-4
  33. Asadi M, Shanehbandi D, Mohammadpour H, Hashemzadeh S, Sepehri B. Expression Level of miR-34a in Tumor Tissue from Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Journal of Gastroenterology2018; 1-4. DOI: 10.1007/s12029-018-0060-0
  34. Yavari R, Badalzadeh R, Alipour M, Tabatabae S M. Modulation of hippocampal gene expression of microRNA-146a/microRNA-155-nuclear factor-kappa B inflammatory signaling by troxerutin in healthy and diabetic rats. Indian Journal of Pharmacology 2016; 48(6): 675–680. DOI: 10.4103/0253-7613.194847
  35. Félix DNM. Effects of voluntary physical activity and endurance training on cardiac mitochondrial function of rats sub-chronically treated with doxorubicin [dissertation]. University of Porto; 2013.
  36. Marques-Alexio. Chronic exercise mitigates Doxorubicin-induced cardiac and brain mitochondrial activity, oxidative stress, apoptic signaling, mitochondrial dynamics and quality control. Tese de Doutorento em Atividade Fisica e Saude. Centro de investigacao em Atividade Fisica, Saude e Lazer. Faculdade de Desporto. Universidade do porto 2014.
  37. Marques-Aleixo I, Santos-Alves E, Mariani D, Rizo-Roca D, Padrão AI, RochaRodrigues S, et al. Physical exercise prior and during treatment reduces subchronic doxorubicin-induced mitochondrial toxicity and oxidative stress. Mitochondrion 2015;20:22–33. DOI: 10.1016/j.mito.2014.10.008
  38. Jiang HK, Miao Y, Wang YH, Zhao M, Feng ZH, Yu XJ, et al. Aerobic interval training protects against myocardial infarction‐induced oxidative injury by enhancing antioxidase system and mitochondrial biosynthesis. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2014: 41(3):192-201. DOI: 10.1111/1440-1681.12211
  39. Wang L, Gao K,Wang D. Exercise training has restorative potential on myocardial energy metabolism in rats with chronic heart failure. Iranian Journal of Basic Medical Sciences 2018; 21(8):818–23. doi: 10.22038/IJBMS.2018.29294.7076. DOI:  10.22038/IJBMS.2018.29294.7076
  40. Heidarzadeh F, Badalzadeh R and Hatami H. The effect of troxerutin on lipid peroxidation and tissue injury induced by myocardial ischemia reperfusion injury in diabetic rat. Razi Journal of Medical Sciences 2014;21(125):37-45. (Persian)
  41. Badalzadeh R, Layeghzadeh N, Alihemmati A, Mohammadi M. Beneficial Effect of Troxerutin on Diabetes-Induced Vascular Damages in Rat Aorta: Histopathological Alterations and Antioxidation Mechanism.International Journal of Endocrinology and Metabolism 2015;13(2):e25969.DOI: 10.5812/ijem.25969
دانشور پزشکی
دوره 29، شماره 2 - شماره پیاپی 153
خرداد و تیر 1400
صفحه 79-90